鼻腔給藥具有多種潛在優勢，包括給藥便捷、起效迅速、鼻腔遞送至腦及患者體驗良好等，這些特性對經歷急性發作的中樞神經系統（CNS）疾病患者尤為重要。然而，鼻噴制劑開發面臨多項挑戰：單側鼻孔最適給藥體積不超過100至150 μL；鼻黏膜表面黏液層每10至20分鐘更新一次，持續清除藥物；藥物滲透性和溶解度也構成制約。在此背景下，功能性輔料的精準選用成為處方開發成敗的關鍵。本文重點剖析鼻噴制劑領域的核心功能性輔料——以DDM和DPC為代表的吸收促進劑，兼顧其他重要輔料，并簡要介紹吸入制劑中應用的磷脂類輔料。
一、吸收促進劑——突破鼻黏膜屏障的核心策略
鼻噴制劑的吸收優化主要有兩大策略：延長藥物在鼻腔的停留時間，或提高藥物跨黏膜的吸收效率。而烷基糖苷類滲透促進劑正是后一路線的重要工具。
1. 十二烷基-β-D-麥芽糖苷（DDM）——FDA多個獲批鼻噴劑驗證的吸收促進劑
DDM是一種具有麥芽糖苷頭基的非離子表面活性劑，主要通過兩種核心作用機制實現鼻腔給藥藥物吸收的提升。其一是旁細胞轉運：DDM可對鼻腔黏膜上皮細胞間的緊密連接進行可逆性的短暫松解，打開藥物經細胞間隙滲透的通道，且該松弛效果具有時間依賴性可逆性，緊密連接會隨時間重新閉合，大分子藥物會被閉合的緊密連接阻隔，避免了黏膜屏障的長期損傷。其二是跨細胞轉運：DDM可誘導鼻腔黏膜上皮細胞產生囊泡形成，通過囊泡介導的主動轉運方式，實現藥物的跨細胞吸收，彌補了單純旁細胞轉運的不足。此外，DDM的結構中麥芽糖苷為親水基團、十二烷基為疏水基團，可同時提高親水、疏水藥物在鼻腔水性遞送體系中的溶解度，減少藥物因溶解度不足導致的吸收損失。
截至目前，DDM已成功應用于四款FDA批準的中樞神經系統鼻噴藥物。偏頭痛治療藥物舒馬曲坦噴鼻劑（Tosymra®）每100 μL含10 mg舒馬曲坦水溶液，包含DDM等輔料，其含0.20% DDM的10mg制劑與不含DDM的20mg制劑相比，中位達峰時間從2小時縮短至10.2分鐘，生物利用度從17%提升至58%至87%。癲癇叢集性發作治療藥物VALTOCO®的非活性成分包括苯甲醇、無水乙醇、DDM和維生素E，其鼻噴劑相比于靜脈給藥的絕對生物利用度可達97%。納美芬鼻噴霧劑（Opvee®）的臨床研究顯示，加入DDM后中位達峰時間從2小時縮短至15分鐘，Cmax從1.99 ng/mL提升至4.45 ng/mL。其非活性成分包括苯扎氯銨、EDTA、DDM、氯化鈉。此外，用于緊急治療成人和至少30公斤兒童患者的I型過敏反應的腎上腺素鼻噴霧劑（Neffy®）已于2024年8月在FDA獲批上市，其非活性成分包括苯扎氯銨、EDTA、DDM、氯化鈉、鹽酸。
在安全性方面，鼻噴霧劑的輔料DDM非臨床評價顯示：DDM的遺傳毒性標準組合試驗結果為陰性，大鼠經鼻給藥DDM進行的2年致癌性試驗中未顯示出誘導腫瘤增加的作用，大鼠胚胎-胎仔發育毒性初步試驗未見對母體和胚胎-胎仔發育產生不良影響。
合規性方面，艾偉拓的十二烷基-β-D-麥芽糖苷（供注射用）已成功完成CDE和DMF登記備案并公示（CDE登記號：F20260000067，DMF備案號：044044），可為企業項目申報及關聯審評提供合規性支持，加速創新鼻用制劑的研發進程。
2. 十二烷基磷酸膽堿（DPC）——鼻用粉霧劑的創新吸收增強輔料
DPC是Baqsimi®（高血糖素鼻用粉霧劑）中的新型輔料，為月桂酰溶血磷脂酰膽堿的結構類似物，對其他輔料更耐受水解降解，已被證明可通過調節緊密連接來改善親水性化合物的旁細胞通透性，是合適的表面活性劑和吸收增強劑選擇。在Baqsimi®的非臨床安全性評價中，DPC經鼻給予犬5天（高達10 mg/天）耐受性良好，未引起不良效應；iv給予DPC未對大鼠的雄性或雌性生殖性能或早期胚胎發育產生不利影響。DPC給藥后出現的心血管參數變化（如血壓升高、心率降低、QTc縮短等）幅度小且短暫，不構成關注。
DPC促進了Baqsimi®中高血糖素經鼻吸收，該藥為白色至類白色的凍干粉末，通過單次使用裝置給藥至鼻黏膜，為嚴重低血糖提供了無需復溶的急救治療選擇。
艾偉拓的十二烷基磷酸膽堿（供注射用）已成功完成CDE和DMF登記備案并公示（CDE登記號：F20250000363，DMF備案號：042280）。
3. 其他滲透促進策略與新型輔料探索
在鼻噴制劑領域，滲透促進劑的理想特性包括與藥物相容、在多種溶劑系統中可溶且穩定、有效促進藥物吸收、提高藥物生物利用度等。除了DDM和DPC之外，ED治療藥物鼻噴劑型探索中，Karma Biosciences開發了專有輔料Zenergy™，該輔料會在藥物顆粒周圍形成載體，有助于藥物快速穿透鼻腔內的磷脂膜。
二、凍干保護劑與結構輔料——保障鼻噴制劑穩定性
在鼻噴凍干制劑中，保護劑的選擇對維持活性成分穩定至關重要。海藻糖和蔗糖均可用作凍干保護劑，應用于凍干鼻噴流感減毒活疫苗（感霧®），在凍干過程中保護病毒活性，防止冰晶損傷。
三、吸入制劑輔料——磷脂類輔料的簡要介紹
雖然本文重點聚焦鼻噴制劑，但吸入制劑中使用的磷脂類輔料同樣值得關注。
1. DPPC（二棕櫚酰磷脂酰膽堿）?
DPPC是人體肺表面活性物質的主要組成成分，約占60%以上，作為內源性物質具有優異的安全優勢。DPPC可用作干粉賦形劑，改善多孔顆粒的物理特性和流動性能，幫助藥物在氣流中更好地分散，提高藥物在肺泡區域的沉積比例；也可用作脂質體結構成分，起到穩定脂質體雙層膜結構、防止藥物泄漏等作用。DPPC已應用于INBRIJA®（左旋多巴吸入粉，作為干粉賦形劑）和ARIKAYCE®（阿米卡星脂質體吸入混懸液，作為脂質體結構支撐）。
2. DSPC（二硬脂酰磷脂酰膽堿）?
DSPC可用作疏松顆粒，應用于布地格福吸入氣霧劑（倍擇瑞®令暢®）和Tobi Podhaler®（妥布霉素）等吸入制劑，參與多孔顆粒的構建，有助于實現穩定高效的肺部遞送。
四、結語
鼻噴制劑的成功開發依賴于對鼻腔解剖生理特點的深刻理解與功能性輔料的精準應用。DDM與DPC作為經FDA多個獲批產品驗證的吸收促進劑，展現出優異的生物利用度提升能力與可靠的安全性；海藻糖、蔗糖、膽固醇、磷脂類輔料則為鼻噴凍干制劑和吸入制劑提供了穩定性保障。隨著國內輔料企業如艾偉拓在DDM、DPC等關鍵輔料的CDE、DMF登記備案推進，國產鼻噴制劑的創新研發與產業化進程將獲得更加堅實的合規支持與供應保障，助力更多新型鼻用制劑加速走向臨床。
